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为什么美国没有布洛芬缓释制剂
  2020-08-04 17:12

OTC药品改良也要走向世界

布洛芬缓释制剂抢占美国OTC市场

布洛芬(Ibuprofen)又名异丁苯丙酸,为非甾体类消炎镇痛药,其消炎、镇痛、解热作用效果良好,与一般消炎镇痛药相比,其作用强而副作用小,对肝、肾及造血系统没有明显副作用,特别是对胃肠道的副作用小,不能耐受阿司匹林、消炎痛等药物的患者可服用本品。

美国没有布洛芬缓释制剂

布洛芬在中国的制剂改良做的丰富多彩,单方在中国的OTC剂型涉及口服的片剂、缓释胶囊、缓释片、颗粒、干混悬剂等,也涉及外用的乳膏、凝胶,一共17个剂型;在美国仅有口服的片剂、咀嚼片、(软)胶囊、口服混悬液共4种剂型。可见布洛芬在中国发扬光大。在制剂规格方面,中国缓释胶囊剂有0.3g,0.4g,而美国仅有0.2g。在美国,布洛芬OTC的规格为0.2g,日剂量不大于1.2g;处方药规格可以是0.4g,0.6g,0.8g,日剂量不大于3.2g。由于缓释胶囊为0.3g,不在现有布洛芬OTC制剂规格内,因此在美国一直没有上市缓释制剂。而只能是每4~6小时服药一次,每次1~2片。


布洛芬缓释胶囊在中国于1991年上市,其两个规格适应症分别如下:


布洛芬缓释胶囊已有22个企业,23个批文,除中美史克有0.4g规格外,其余均为0.3g。一致性评价已经凑够珠海润都、华北制药、上海信谊、3家先后通过一致性评价,再加上原研地产化的中美史克,凑起来4家。

传奇历史

布洛芬的发现就是一个药物诞生的经典案例。

二战之后医药发达的国家在寻找无副作用能治疗风湿性关节炎的药物,在经过成百上千次的失败之后,StewartAdams(1923—2019)博士和其领导的团队——科研专家ColinBurrows、化学家JohnNicholson博士共同发现的。1961年,第一位服用布洛芬的患者登记在册,布洛芬1966年在英国上市,1974年在美国上市,1983、1984年年,布洛芬分别在英国和美国开始转为非处方药。自上市以来,布洛芬国内外市场长盛不衰,在全世界120多个国家和地区销售。

经查询相关数据库,布洛芬系列制剂2018年全球销售额约47.03亿美元,美国市场销售额约17.56亿美元;2019年1-9月全球销售额约44.93亿美元,美国市场销售额约16.27亿美元。

布洛芬在中国

我国于20世纪70年代末开始研制开发布洛芬,山东新华制药厂和陕西西北第二合成药厂最先投入工业化生产,以后全国又有一些制药企业陆续投入生产。

进入21世纪,我国布洛芬生产企业积极和大专院校及科研院所合作,加大科研开发投入,在生产工艺、技术进步等诸多方面都取得了不少成绩。尤其是我国企业和大专院校的科研人员一起,针对我国国情开发出适合我国企业实际情况的芳基1,2-转位重排法生产工艺,并且在生产中不断革新改造,使之趋于完善。近5年,我国知识产权局公开的布洛芬发明专利就有200多项。全国布洛芬原料药的产能和产量也进入了快速增长期。

2016年,全国布洛芬原料药的总生产能力已达到13000余吨,年产量达到9000余吨,成为全球布洛芬原料药第一大生产国和出口国,占据全球市场30%以上的份额。其中新华制药布洛芬以原料年产量近6000吨,出口4000吨,此前已经先后通过美国FDA认证、欧盟COS认证,是辉瑞、葛兰素史克、强生等国际知名公司的供应商。依靠布洛芬原料药的优势,新华制药加快了布洛芬制剂品牌的培育。2011年起公司生产的布洛芬片出口英国。目前累计出口欧盟近25亿片,在国内排名第一。

2020年02月10日,新华制药发布公告称,近日收到美国食药监局(FDA)出具的批准函,新华制药现代医药国际合作中心206XY车间符合美国药品cGMP质量体系要求,其所生产的布洛芬片(ANDA202413)可以在美国市场销售。实际上该产品在2016年已经批准上市。

我国市场上共有30余种布洛芬制剂品种,其中片剂、颗粒剂、缓释胶囊、乳膏等13种剂型进入到“非处方药品目录”中。到2019年以布洛芬为成分的各产品已经接近30亿市场规模,如图:


在美国上市布洛芬缓释胶囊的可行性

由于美国尚无缓释胶囊制剂上市,不论是OTC还是处方均没有,因此上市缓释胶囊肯定是新药申请NDA。由于API布洛芬已经上市,新药分类Type3 — New DosageForm。也就是505(b)2。整天选题,制剂改良,眼镜盯着国内,发现美国竟然是缓释制剂空白。既然一致性都过了,再去抢占美国市场,那就是意外之财了。毕竟约20亿美元的市场,诱惑足够大。

缓释胶囊规格怎么选

由于400mg是处方药规格,如果是考虑走医院路线,建议申报400mg。如果喜欢OTC销售模式,申请300mg规格是合适之选,因为该规格未落在处方药规格上,进行适当评价后是可以直接申请OTC上市的。也可以开发成200mg规格缓释胶囊,一次服用2粒,一天2次。英国也上市了200mg的缓释胶囊

临床怎么做

不管选300mg还是400mg规格,临床都是要做的,至少包括2项PK(单剂量、多剂量)和2项3期临床(单剂量、多剂量)。

改良制剂的建议

布洛芬是我国1号非处方药(第一批非处方药目录第一个药品),上市剂型非常丰富,光OTC剂型就达到17种。布洛芬已经纳入第三批集采,国内制剂竞争非常激烈,在制剂改良时,也把视野放到全球来考量。发现美国的布洛芬缓控释制剂还是一块空白,存在一块很大的市场空白,如果有相关资源的企业可以考虑美国市场。

从中美两国布洛芬剂型差异对比可看出,除了把布洛芬缓释胶囊卖到美国外,还可以把布洛芬缓释混悬液也去美国上市,也可以申请上市不含防腐剂的布洛芬单剂量颗粒剂或干混悬剂专门针对儿童用药。

希望有原料、有缓释胶囊等制剂技术的企业,结合已有的国际化经验(或借鉴)开拓国际市场,形成单品的国际垄断。